ヘリコバクター・ピロリ菌

ピロリ菌の発見

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ピロリ菌は、オーストラリアのロイヤル・パース病院のウォーレンとマーシャル(研修医だったんですって)という2人の医師によって発見され、2005年にノーベル医学生理学賞を授賞しました。100年前からラセン菌の存在は報告されていましたが、胃の中は強い酸性だから細菌は生息できないため、一時的な通過菌と考えられていたわけですが、瓢箪からから駒?(ちょっと違う)思い込みで失敗することってよくありますよね。

 

どうしてへっちゃらなの?

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胃の中は強い酸性(pH1~2)のため、通常の菌は生息できないはずなのに、なぜピロリ菌は胃の中で生きていけるのでしょうか?この秘密は、ピロリ菌がだしている「ウレアーゼ」という酵素にあります。この酵素は胃の中の尿素を分解してアンモニアを作りだします。アンモニアはアルカリ性なので、ピロリ菌のまわりが中和され、胃の中でも生き延びることができるというわけです。このとき産生されたアンモニアによって胃粘膜が障害され、胃炎が起こることもわかってきました。

 

ピロリ菌は、どうやって移るの?

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若い人は、感染率が低く、高齢者ほど高くなっています。わが国では、上下水道が十分完備されていなかった戦後の時代に生まれ育った団塊の世代以前の人のピロリ感染率は約80%前後と高くなり、環境衛生が整備された若い世代の感染率は年々低くなっているわけです。

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ピロリ菌の感染は、主に小児期(5歳以下)で成立するため、加齢に伴い感染する人が多くなるわけではありません。小児期の感染率がそのまま年齢とともに右方に移動しているわけで、今後は、現在の若者の感染率が右方に移動し、全人口において、欧米並みの低値となると予想されています。

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ピロリ菌の成人への初感染は稀で、感染したとしても一過性で持続感染はしないことが多いとされています。すなわち、ピロリ除菌に成功した場合は、再感染の可能性は低くなるわけです。また、夫婦間や恋人間でのキスでも、大人ではピロリ菌は感染しないと考えられています。小児の場合は、胃酸分泌や胃の粘膜の防御機能が未熟であるために感染が成立すると考えられています。昔は、衛生環境が悪かったため、糞−口感染だったわけですが、現在では、家族内感染、特に母親が咀嚼した食べ物を乳幼児に与えることによる伝搬が原因と考えられており注意が必要です。



ピロリ菌感染の診断

我が国のピロリ菌の感染率が50%であることを考慮すると、ピロリ菌感染の診断は、除菌療法を前提として行うべきです。ピロリ菌感染の検査は6種類あり、それぞれに長所や短所があるので、その特徴を理解した上で選択しなくてはなりません。ピロリ菌乾癬診断では、2種類の検査を同時に行う事が保険でも認められました。(2010年4月)PPIは、ピロリ菌に対し、静菌作用があり、内服による偽陰性化を防ぐためには、少なくとも2週間休薬する必要があります。厚労省の通知には、検査方法別の記載はなく査定対象になっています。学会より申し立てを行っているようで、しばらくは2週間の縛りがあるようです。

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内視鏡検査による診断法では、生検材料を採取する場所によるサンプリングエラーは免れません。

(1)培養法
ゴールデンスタンダード(特異度が高い)で、感受性検査に有用ですが、手間と時間(数日)がかかります。PPI内服で偽陰性になるがあります。

(2)迅速ウレアーゼ法
簡便で迅速性に優れています。(2時間)PPI内服で偽陰性になるがあり、除菌後の判定では、感度(61〜100%)に限界があり推奨出来ません。

(3)組織検鏡法
実際に、HE染色やギムザ染色等で菌を見るわけですから、背景粘膜の様子もわかり、学術的には有用です。PPI内服で偽陰性になるがあります。

 

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(1)尿素呼気試験法
迅速ウレアーゼ試験と同様にピロリ菌のウレアーゼ活性を利用した検査法です。非侵襲的かつ簡便で、最も信頼性の高い迅速検査法ですが、検査料金が一番高くなります。PPI内服で偽陰性になるがあります。

(2)抗体測定法
血清と尿で検査でき、スクリーンング検査として有用です。手軽に行えますが、除菌成功後も抗体の陰性化には1年以上かかる場合もあり、除菌判定には不向きです。PPIなど薬剤の影響は受けません

(3)抗原測定法
便中ピロリ菌抗原検査は、簡便で精度も高いので、小児科領域で使用されています。非侵襲性、簡便、感度、特異度も高く、感染診断、除菌判定にも有用です。PPIなど薬剤の影響は受けにくいと言われています。

結果が陰性の場合は、異なる方法でさらにもう1回診断を行うことが出来ます。

 

レセプト記載は、病名には、胃潰瘍が十二指腸潰瘍、胃炎の診断(疑い病名はダメ)とヘリコバクター・ピロリ菌(疑)の記載が必要です。PPIを投与していると偽陰性になりやすいので、PPI中止後(PPI内服終了日の記載)4週間以上経過してから、ピロリ菌感染診断(ヘリコバクター・ピロリ菌(疑)の診療開始日)をしなくてはなりません。



除菌治療後のピロリ菌感染診断(除菌判定)

除菌判定は、除菌治療終了後(除菌治療終了日の記載)4週経過した患者さんが対象になりますが除菌判定は、なるべく遅くした方がその精度が高くなるので、患者さんはなるべく早く除菌の結果を知りたがるものですが、よく説明して除菌治療終了後8週間は我慢してもらうようにしています。

除菌判定を抗体測定法で行う場合は、抗体価低下に時間がかかりますので、除菌後6ヶ月〜1年はあけて検査をすべきです。また、除菌前の抗体測定結果と定量的な比較(除菌前後での抗体測定日を記載)できることが条件となっているので、除菌前のピロリ菌感染診断も抗体測定法で行った患者さんに限られることになります。

除菌判定で、結果が陰性であった場合、除菌成功と判定されますが、さらに診断の精度を上げるために、1回に限り異なる検査法で再検することが出来ます。(初回と2回目の検査方法と結果を記載)

ピロリ菌関連疾患

ピロリ菌に感染すると、ピロリ菌が発するアンモニアや毒素などによって、胃の粘膜が炎症を起こします。この状態が長く続くことで、胃を中心に様々な障害が引き起こされると考えられています。ピロリ菌が引き起こす主な疾患を挙げてみましょう。

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◎胃潰瘍・十二指腸潰瘍 胃や十二指腸の粘膜がただれて傷ついた状態で、再発を繰り返す。

◎萎縮性胃炎 慢性胃炎が進行した結果、胃粘膜が萎縮してしまい、薄くもろくなった状態。粘膜の抵抗力が落ち、消化能力も低下する。

◎胃がん 胃壁にできる悪性腫瘍。ピロリ菌感染者は非感染者に比べ胃がんになりやすい。

その他、ピロリ菌が深くかかわっている胃の病気には、胃MALTリンパ腫(胃の中にあるリンパ球が腫瘍化したもの)胃過形成性ポリープなどがあります。胃以外の病気では特発性血小板減少性紫斑病などがあります。これらの病気はピロリ菌の除去により、高い確率で病気の改善が見られます。

ピロリ菌感染と胃がん

以前から、疫学調査からH.pyloriが胃がんの発癌因子と考えられていましたが、上村直実先生が、7.8年の前向き観察研究で証明しました。H.pylori陽性群1246例中36例(2.9%)に胃癌が認められたが、H.pylori陰性群からは胃癌の発症を全く認めなかった(p<0.001)H.pylori 陽性群の胃癌発症リスクは5%/10年になります。この発表は、世界に大きなインパクトを与えました。ピロリ菌が、胃潰瘍と関係するだけなら、ノーベル賞までは貰えなかったかもしれません。胃がんとの関係が証明した上村先生の呉共済病院(広島)まで、マーシャル先生がわざわざお礼に来たという話もあるようです。

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(NEJM 2000)


この結果を受け、90年代に世界中で、除菌によって胃がんの発生を抑制出来るのかという臨床試験が行われましたが、いずれも頓挫。香港のグループからは除菌群と非除菌群で胃がんの発生率に有意差がでなかったとの報告がありました。日本では、JAPANGAST Study Groupは、H.pylori陽性で内視鏡的切除された胃癌患者さん(EMR後の胃粘膜は、胃癌の高リスク群)を対象に、無作為にH.pylori除菌群と非除菌群に割り付け、3年間の観察期間中における胃癌の再発は、H.pylori除菌により1/3に抑制されることが明らかにしました。早期胃がんのEMR後の二次胃がんの発生率は3年で4〜10%(通常は1年で0.3%)で、前癌状態である粘膜を対象にしたことで、ゴールを決めて見せたわけです。これほどの胃がん高危険群が抑制出来るならば、他の症例でも抑制出来るはずという理屈ですが、除菌で二次発癌の予防の有効性が明らかになったとの意見もあります。また、欧米の臨床試験がうまく行かなかったのは、欧州は胃がんが少ないこと、早期胃がんの診断能力が低いことが原因としていますが、そもそも胃がんはいつ頃できているのでしょうか?40歳代にはすでに、胃がんの芽がでており、20〜30年かけて肉眼にも見える早期胃がんに育ってくるって、誰かが見て来たような説を信じていたんですが・・・。

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(Lancet 2008)


血液検査で、胃がんがわかる?

胃がんの原因のほとんどがピロリ菌感染であることがわかってきました。ピロリ菌感染の有無を調べる検査(血中ピロリ抗体)と萎縮性胃炎の有無を調べる検査(血液ペプシノーゲン検査)を組み合わせて、胃がんになりやすいかどうかのリスク(危険度)分類をする検診が、ABC検診です。

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ABC分類のメリットとして、血液検査の結果をみれば、誰が判定しても胃粘膜の状態の把握が可能で、胃がんのリスクを層別化できることです。日本では、1950年代後半から胃癌検診が導入され、胃癌の罹患率が低下している現状で今後どのような形で続けていくべきどうか、検討すべき岐路にあります。先進国の多くが科学的根拠に基づき医療を提供しているのに、日本だけ慣例に従いとは、いかにも官僚的でした。X線検診は、死亡率減少のエビデンスがある?とは言われていますが、受診率が伸び悩み読影医の精度管理などに問題があります。しかし、間違ってはいけないのは、ABC検診は胃の健康度を評価するもので(胃癌リスク診断)胃癌そのものを診断する方法ではありません。胃癌の診断には内視鏡検査あるいは胃X線検査による画像診断が必須です。検診率を上げるためには(検診を推進しない場合はどうでもいいことですが・・・)血液検査で胃がん発生のリスクの高い人を絞り込んで、精密検査をする(ピロリ菌未感染の場合は、胃X線検査や内視鏡が必要ない)と言う考え方です。ただ、ABC検診でピロリ菌陽性となっても全員が除菌治療を受けなければならないわけではありません。除菌しても胃癌ができることは少なからずあり、除菌成功後も検査は必要です。

ABC検診の導入を提唱されている川崎医大の井上和彦先生の2800症例のデータでは、ピロリ感染もなく、萎縮もない正常粘膜のA群からの胃がん発生は0%、ピロリ菌に感染しているが、ペプシノーゲン陰性の萎縮のないB群は0.21%、ペプシノーゲン陽性の萎縮の進んだC群は1.87%と胃がんのリスクが上がってくるとしています。

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胃腺には噴門腺、胃底腺、幽門腺があり最も重要なのは胃底腺で、ペプシノーゲンを分泌する主細胞、塩酸を分泌する壁細胞、粘液を分泌する副細胞があります。ペプシノーゲンは、胃液の中に含まれる分子量が約42500の蛋白質です。酸性の環境でその一部分が切り離され、ペプシンになります。このペプシンは蛋白を分解する酵素として、胃酸と共同して食べ物を消化するのです。このペプシノーゲンには、ペプシノーゲンⅠ(PGI)とペプシノーゲンⅡ(PGII)があります。ペプシノーゲンⅠは胃酸の分泌する胃底腺の主細胞(胃底腺領域)より限局して分泌されるのに対して、ペプシノゲンⅡは、主細胞以外に噴門腺(胃の入り口付近の細胞)幽門腺(胃の出口付近の細胞、ガストリン分泌領域)十二指腸腺など胃全体にまたがって広く分泌され、胃の炎症を表しています。ペプシノーゲンは、胃の中以外には殆ど存在しないのですが、その約1%の量が血中に移行し、測定できるようになります。

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血清ペプシノーゲン値は胃粘膜の炎症と萎縮を反映し,胃粘膜の状態が推定でき,胃粘膜の健康度を示す指標と考えられています。さて、健常な胃にピロリ菌が感染すると胃粘膜の炎症を起こし、血中PGI,PGIIとも増加し、PGI/II比は低下します。さらに慢性に経過すると,胃粘膜の萎縮の進行に伴って胃底腺が縮小します。血中PGIがより低下し、PGI/II比も低下します。大雑把な目安として、Ⅰ/Ⅱの値が、3以下になると萎縮の存在が疑われ、2を切るとかなり高度の萎縮がありそうだと判断します。PGIが70以下で,かつ,PGI/PGII比が3以下(これを基準値とよぶ)を陽性とし、萎縮ありとしています。

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さて、ABC検診の最も注意すべき点は、A群の取り扱いです。A群は、ピロリ菌感染は陰性かつペプシノーゲン陰性の萎縮のない正常な胃で、胃がんの発生率はほぼゼロとされています。臨床現場にゼロと言うことはありませんが、主な原因は、ピロリ菌を除菌した症例が紛れ込んでいることです。(除菌治療を行った75%がA群に入ってきます)原則、ピロリ菌除菌治療を受けた人はABC検診は受けないように説明しなければなりませんが、本人は知らなくても、高度萎縮によりピロリ
菌が住めなくなった場合、偶然にクラリスなどが処方された場合、ピロリ菌抗体の偽陰性なども考えられます。
(1)ペプシノーゲンⅠが30未満(萎縮を反映)
(2)ペプシノーゲンⅡが12以上(炎症あり)
(3)PGI/II比が4以上(萎縮あり)
(4)ピロリ菌IgG抗体 3〜10(陰性高値は、偽陰性の可能性あり)
よって、偽A群が疑われる症例は、精密検査も必要かも知れません。

また、B群は、ピロリ菌の感染がありますが、ペプシノゲン値が基準値以上(陰性)で、胃粘膜の萎縮が進んでいない群であり、萎縮の進んだC群に比べて、胃がん発生率は低率ですが、予後の悪い未分化がんが見つかることがあるので注意が必要です。

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胃炎を診断する

慢性萎縮性胃炎は、胃がん発生と密接な関係を持っており、萎縮性胃炎は胃がんの高危険群です。しかし、萎縮性胃炎は特有な症状がなく、その診断は容易ではありません。胃内視鏡で、萎縮性胃炎を的確に診断することが、胃がんの早期発見に有効となります。

胃炎を正しく診断するためには、正常な胃粘膜を診られることが前提です。ピロリ菌未感染の正常胃体部 (胃底腺領域)には、鳥の足様微細血管所見RAC(regular arrangement of collecting venules)と呼ばれる所見が観察されます。(図1a)RACのある粘膜は炎症も萎縮もない正常粘膜です。集合細静脈(collecting venules)の規則的配列像という意味で、胃底腺粘膜を貫いてる集合細静脈が点状に規則的に配列している所見で、近接すると鳥の足(ヒトデ)のような形に見えます(図1b)。

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